臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的研究進(jìn)展

　　都說“紅顏易老恩先斷”，而卵巢，是女性生殖系統(tǒng)里地位極重要的器官，關(guān)系著女人一生的健康與幸福。

　　卵巢保養(yǎng)得好，面部皮膚光滑細(xì)膩、氣色紅潤(rùn);卵巢出現(xiàn)衰老，不僅影響容顏，更會(huì)影響生育，甚至導(dǎo)致不孕。

　　隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢早衰中起到了很好療效。未來，可能會(huì)應(yīng)用于卵巢早衰的治療中。

　　卵巢早衰(POF)是指女性在40歲之前出現(xiàn)的以卵巢功能過早衰竭(如月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等)為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。雌激素水平低和不孕是對(duì)育齡婦女的兩大威脅。

　　近年來，癌癥在育齡期女性中的發(fā)病率逐漸增加，雖然化療可延長(zhǎng)癌癥患者生存時(shí)間，但也會(huì)出現(xiàn)一些副作用，其中化療引起的POF越來越受到關(guān)注。有研究報(bào)道，化療藥物主要通過損害卵巢顆粒細(xì)胞DNA及激活細(xì)胞凋亡通路等誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡，繼而引起卵泡閉鎖，降低卵巢功能。

　　顆粒細(xì)胞是一種卵巢合成和分泌抑制素、雌激素的主要功能細(xì)胞，在女性卵泡的生長(zhǎng)、發(fā)育和成熟，黃體生成等方面發(fā)揮著重要作用。

　　目前，POF的治療方法主要為激素替代療法，該療法主要以改善癥狀為主，長(zhǎng)期使用可引發(fā)心血管疾病、腫瘤等患病風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells.MSCs)可以抑制顆粒細(xì)胞凋亡，改善卵巢早衰動(dòng)物卵巢儲(chǔ)備功能，增加卵泡數(shù)和排卵，這些證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療POF具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　MSCs可從多種組織中分離出來，包括骨髓、神經(jīng)組織、脂肪組織、羊水、胎盤和臍帶等，具有自我更新及多系分化潛能，可分化成不同的祖細(xì)胞。現(xiàn)就間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞影響方式進(jìn)行綜述。

　　01MSCs對(duì)POF中顆粒細(xì)胞干細(xì)胞特性的影響

　　顆粒細(xì)胞并不是終末分化的細(xì)胞，它們可以進(jìn)一步發(fā)生黃素化，或者轉(zhuǎn)變?yōu)?Sertoli 細(xì)胞，在分裂方式及增殖方面雖然不具有干細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)，但其可表達(dá)多種具有多潛能分化功能的基因，該現(xiàn)象得到了大量研究支持。

　　2009年，Kossowska-Tomaszczuk等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)培養(yǎng)基中長(zhǎng)期存在白血病抑制因子(leukemia-inhibiting factor，LIF)時(shí)，顆粒細(xì)胞表面標(biāo)志物FSHR表達(dá)逐漸消失，分泌激素的功能逐漸降低，同時(shí)出現(xiàn)干細(xì)胞標(biāo)志POU5F1、CD29、CD44、CD90、CD105表達(dá)，體外培養(yǎng)時(shí)可分化成骨、軟骨及神經(jīng)元細(xì)胞等，該研究表明人卵巢中黃素化顆粒細(xì)胞具有干細(xì)胞的特性，為后續(xù)顆粒細(xì)胞干細(xì)胞研究打下了基礎(chǔ)。

　　接下來，多方研究報(bào)道證實(shí)了顆粒細(xì)胞表達(dá)多能干細(xì)胞標(biāo)志物，顆粒細(xì)胞能夠表達(dá)57種與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相同的基因，其中16種基因表達(dá)上調(diào)，20種基因表達(dá)下調(diào)。而其中優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)的顆粒細(xì)胞則能夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和胰腺細(xì)胞。

　　盡管目前的研究表明顆粒細(xì)胞具有干細(xì)胞的特性，然而大多數(shù)研究?jī)H局限在顆粒細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)情況的比較，干細(xì)胞能否影響顆粒細(xì)胞干性特征仍未明確，需進(jìn)一步研究。

　　02間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)POF中顆粒細(xì)胞凋亡的調(diào)控

　　有研究報(bào)道POF發(fā)生最重要的機(jī)制是卵泡功能障礙和卵泡耗竭。卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡是影響卵巢儲(chǔ)備和功能下降的重要機(jī)制。因此，抑制卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡，避免卵泡閉鎖，就有可能延緩或避免卵巢早衰的發(fā)生。

　　一些研究表明，MSCs可抑制POF動(dòng)物模型中和體外顆粒細(xì)胞的凋亡。Yin等將人胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(hPMSCs)用于POF小鼠后，小鼠卵巢功能得到明顯改善，性周期、卵泡發(fā)育及激素分泌均恢復(fù)正常，顆粒細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)hPMSCs可能通過Treg細(xì)胞和細(xì)胞因子等改善小鼠卵巢功能。

　　大量研究提示：MSCs可促進(jìn)竇前卵泡的發(fā)育，通過促進(jìn)體外卵泡生長(zhǎng)，為生育力保護(hù)和保存提供很好的策略。hAMSCs、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞BMSCs可能通過改善顆粒細(xì)胞的功能阻止人自然年齡卵巢功能的減退。huMSCs 來源的外泌體可在體外預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞的損傷，為后續(xù)干細(xì)胞治療 POF 提供了新的證據(jù)。

　　03干細(xì)胞可發(fā)生顆粒細(xì)胞樣改變

　　卵巢皮質(zhì)中的卵泡數(shù)量和質(zhì)量、卵泡生長(zhǎng)能力、卵巢發(fā)育和卵母細(xì)胞的形成決定卵巢儲(chǔ)備和功能。而卵巢儲(chǔ)備和功能是衡量女性生殖內(nèi)分泌功能和生育潛力的指標(biāo)。卵母細(xì)胞的質(zhì)量直接影響卵巢的儲(chǔ)備和功能，而顆粒細(xì)胞質(zhì)量差，最終可能導(dǎo)致POF的發(fā)生。

　　有研究報(bào)道，人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可在體外多種因子的作用下分化成卵巢顆粒樣細(xì)胞，細(xì)胞可表達(dá) AMH、inhibin α、inhibin β及FSH受體分子，但不表達(dá)OCT-4、Nanog等干細(xì)胞標(biāo)志物。當(dāng)這些顆粒樣細(xì)胞注入 POF 小鼠體內(nèi)時(shí)，可改善小鼠卵巢顆粒樣細(xì)胞的生長(zhǎng)，修復(fù)卵巢損傷，維持卵巢結(jié)構(gòu)的完整性，以及促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育。

　　干細(xì)胞可在體外誘導(dǎo)分化為顆粒樣細(xì)胞，具有顆粒細(xì)胞內(nèi)分泌功能，可改善卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育，為POF的治療提供了新方向。

　　綜上所述，MSCs在體內(nèi)外與顆粒細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，可能通過影響顆粒細(xì)胞干細(xì)胞潛能、調(diào)控顆粒細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)分化為顆粒細(xì)胞來發(fā)揮各種生物學(xué)功能，從而促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育，改善卵巢儲(chǔ)備和功能，逆轉(zhuǎn)POF。MSCs具有高增殖潛力，自我更新潛力和多重分化潛能，大量研究表明MSCs可改善POF動(dòng)物模型的卵巢結(jié)構(gòu)和功能，這些都預(yù)示著MSC在POF治療方面具有光明的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。然而，MSCs對(duì)卵巢早衰中顆粒細(xì)胞具體作用機(jī)制仍未明確，仍需進(jìn)一步研究。

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