間充質(zhì)干細(xì)胞——纖維化器官的修復(fù)“神器”
日前，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的最新研究顯示，胎盤羊膜來源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)來抑制肺部炎癥反應(yīng)，從而阻止纖維化進(jìn)展。研究指出，新鮮分離的間充質(zhì)干細(xì)胞和短期體外擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞的治療能力相似，因此應(yīng)鼓勵(lì)這種療法的臨床轉(zhuǎn)化。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用到了纖維化疾病的治療研究中，本文結(jié)合最新進(jìn)展，幫助大家進(jìn)一步了解間充質(zhì)干細(xì)胞治療纖維化疾病的未來趨勢。
人體各個(gè)器官都有可能發(fā)生纖維化疾病，由于人體內(nèi)外復(fù)雜的工作機(jī)制和環(huán)境，器官在行使基本職能的過程中幾乎不可避免的造成損傷，如果是較小的損傷，那么器官自身的實(shí)質(zhì)細(xì)胞即可通過一系列修復(fù)措施將受損的器官恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)和功能。然而，如果損傷較大，即損傷程度超過了實(shí)質(zhì)細(xì)胞的修復(fù)能力時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)就會大量增生以修復(fù)受損的組織，導(dǎo)致結(jié)締組織異常增生，這時(shí)候就會發(fā)生器官的纖維化病理病變。簡單來說，纖維化疾病就是器官對于損傷的過度修復(fù)造成的。隨著纖維化程度的進(jìn)一步加重，最終發(fā)展為器官硬化，乃至衰竭。
纖維化疾病幾乎可以在人體的各個(gè)器官發(fā)生，常見的如肝纖維化和肺纖維化。病毒、酒精等刺激因素攻擊正常肝細(xì)胞使其損傷，且炎癥細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞活化導(dǎo)致肝臟的正常結(jié)構(gòu)和功能被破壞，最終發(fā)生肝纖維化。而肺纖維化主要表現(xiàn)為肺組織增厚或形成瘢痕、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂。
器官纖維化如不及時(shí)治療將造成器官功能衰竭。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，僅肝硬化就影響著全球數(shù)億人口，每年造成上百萬人死亡，已成為最常見的死亡原因之一。而肺纖維化，診斷后平均生存期僅為2.8年，死亡率高于大多數(shù)腫瘤疾病，因此被稱作一種“類腫瘤疾病”。現(xiàn)階段器官纖維化的主要治療方法包括：藥物治療和器官移植。遺憾的是，由于器官移植一直存在供不應(yīng)求的情況，且自體對于移植的器官不可避免的產(chǎn)生排異反應(yīng)，所以滿足不了大部分纖維化疾病患者的需求。藥物治療雖然能夠延緩疾病的進(jìn)展，延長患者生存時(shí)間，但也不能徹底治愈纖維化疾病。那么，還有什么可行的治療纖維化疾病的方法呢？研究人員在干細(xì)胞領(lǐng)域找到了答案！
自2009年12月美國Osiris公司上市了世界上第一個(gè)干細(xì)胞新藥Prochymal®以來，迄今已有多種間充質(zhì)干細(xì)胞新藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。1968年，研究人員最先從骨髓中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞，后續(xù)發(fā)現(xiàn)除了骨髓之外，臍帶、脂肪組織等都是間充質(zhì)干細(xì)胞的來源。間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的分化、自我更新能力，即間充質(zhì)干細(xì)胞可以“變”成不同的細(xì)胞，這種猶如孫悟空七十二變般的“法力”使它成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的佼佼者。
首先，間充質(zhì)干細(xì)胞具有“歸巢”能力。干細(xì)胞在體內(nèi)能夠按需遷移到靶組織器官后通過增值分化為受損的組織細(xì)胞進(jìn)行器官修復(fù)。這種“歸巢”現(xiàn)象是在受損器官分泌的生物因子的引導(dǎo)下完成的：生物因子充當(dāng)“信使”引導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受損傷的部位發(fā)揮作用。與藥物治療不同，植入體內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞在遷移、發(fā)揮作用后不會被代謝外排，而是與機(jī)體“合二為一”。
其次，間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化能力。干細(xì)胞定向遷移到患病器官后，在器官特定的環(huán)境誘導(dǎo)下定向分化為和器官細(xì)胞相同的細(xì)胞，使得器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞增多，提高器官運(yùn)行能力，減輕纖維化程度。
最后，間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌多種生物活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、修復(fù)受損器官。在間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療大鼠急性肝衰竭的研究中表明，干細(xì)胞分泌的IL-10是減輕大鼠肝損傷的重要炎癥因子。研究人員還發(fā)現(xiàn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的肝細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子是促進(jìn)干細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素，而分泌的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子是抑制肝細(xì)胞纖維化的主要成分。除此之外，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的相關(guān)酶類、干擾素都在復(fù)雜的治療器官纖維化的過程中發(fā)揮作用。
2016年，國內(nèi)專家發(fā)表了間充質(zhì)肝細(xì)胞治療肝纖維化的臨床研究結(jié)果，他們將60例肝纖維變性引起的肝纖維化患者隨機(jī)分為青霉胺組和間充質(zhì)干細(xì)胞+青霉胺組，每組30例，記錄治療前后對肝纖維化，肝功能和血清學(xué)指標(biāo)的治療效果并進(jìn)行比較。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組的血清學(xué)指標(biāo)水平均降低，而間充質(zhì)干細(xì)胞+青霉胺組的細(xì)胞因子水平明顯低于青霉胺組。說明間充質(zhì)干細(xì)胞和青霉胺的聯(lián)合治療對肝豆?fàn)詈俗冃砸鸬母卫w維化具有明顯的積極作用。
2017年，著名期刊《Chest》在線發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于同種異體人間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化I期安全性臨床試驗(yàn)。9例輕度至中度特發(fā)性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質(zhì)干細(xì)胞。60周后的評估結(jié)果表明未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，證明了間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療輕、中度特發(fā)性肺纖維化的安全性[3]。
2019年，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》雜志報(bào)道了人體內(nèi)高劑量干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結(jié)果。20名受試者被隨機(jī)分為兩組，分別為間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和安慰劑組。肺功能指標(biāo)的分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發(fā)展，安全性評估未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的顯著不良反應(yīng)事件，證明了干細(xì)胞治療的有效性和安全性。
除了以期刊形式發(fā)表的研究結(jié)果外，通過ClinicalTrials.gov網(wǎng)站查詢，包括已完成或正在進(jìn)行的各類間充質(zhì)干細(xì)胞治療纖維化疾病的臨床研究項(xiàng)目多達(dá)64項(xiàng)，其中有18項(xiàng)已經(jīng)完成（Completed）。這標(biāo)志著間充質(zhì)干細(xì)胞在治療纖維化疾病中具有重大作用和重要地位。
間充質(zhì)干細(xì)胞療法為纖維化疾病的臨床治療提供了新思路，其療效是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。通過協(xié)調(diào)，從結(jié)構(gòu)和功能上修復(fù)或再生纖維化的組織器官，使其發(fā)揮正常的生理功能。但是，目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)還存在樣本量較少等問題，對更詳細(xì)的作用機(jī)制的了解還不夠深入。隨著大量臨床研究的開展，相信纖維化疾病的干細(xì)胞療法將更加成熟，更多患者將有望受益。
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