為帕金森患者找回“丟失”的多巴胺

帕金森病( Parkinson＇s disease PD) 是一種以震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常等運動障礙的常見的神經退行性疾病。在疾病的早期選擇性累及全身多種神經元群，中晚期以中樞神經系統的損害為主要臨床表現，多發于中老年。PD的平均發病年齡在60歲左右。

世界衛生組織專家根據相關研究預測，我國目前約有帕金森病患者近300萬人，20年后我國的帕金森病患者總人數將達到500萬人。

PD 典型的病理表現是: 中腦黑質致密部多巴胺能神經元進行性變性缺失，殘存的多巴胺能神經元胞質內病理標記物路易體( lewy＇s body) 的形成。

一、PD致病機制

PD是遺傳、環境、老齡化共同作用的結果，目前其具體機制主要涉及線粒體功能障礙、氧化應激、神經炎癥、興奮性毒性損傷等。

1、線粒體功能障礙

線粒體是細胞的能量工廠，其通過呼吸作用和氧化磷酸化作用合成三磷酸腺苷( ATP)，為細胞的各種生命活動提供能量。線粒體功能障礙可以導致細胞損傷，并進一步導致PD的發生。

2、氧化應激

氧化應激是指機體內的氧化作用和抗氧化作用失衡，產生大量活性氧自由基( reactive oxygen species，ＲOS) ，從而觸發細胞損傷。近年來，大量文獻報道氧化應激在PD的發病中有著重要作用。研究證實，ＲOS的生成是PD患者腦中多巴胺能神經元丟失的一個重要因素。

3、神經炎癥

中樞神經系統( CNS) 發生神經炎癥的特點是小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，從而產生大量的細胞因子、趨化因子、活性氧(ＲOS) 等，對血腦屏障( BBB) 產生破壞作用。大量文獻表明，神經炎癥在PD的發病和中腦多巴胺能神經元選擇性損傷中起著重要作用。

二、治療現狀

1、藥物治療

現國內外應用較多的PD藥物主要有: 抗膽堿能藥物、多巴胺激動劑等。隨著患者用藥時間的延長，藥物的副作用也隨之顯現出來，其中最為嚴重的就是藥物療效的下降以及由此帶來的臨床常見的“開關現象”，即在一天當中，患者的癥狀在突然緩解(開期) 與加重(關期) 之間波動，可反復迅速交替出現多次。這種變化速度非常快，且不可預測，如同電源開關一樣。臨床上形象地稱為開關現象。

另外，藥物治療并不能改善病人的情緒障礙、睡眠問題、癡呆和自主神經功能障礙等非運動癥狀，其可能對生活質量產生嚴重影響。

2、外科手術治療

對于中晚期PD患者，長期的藥物治療已經出現藥物療效減退和嚴重并發癥，而通過系統的藥物調整也無法解決，此時就需要進行神經外科手術治療。手術適用范圍有限，并且副作用較大，有可能導致永久性認知障礙。

三、間充質干細胞治療帕金森病作用機制

1、細胞替代作用

文獻報道：帕金森病病人大腦多巴胺能神經元隨時間的推移而逐漸減少，在治療上，目前有左旋多巴等藥物可以起到替代丟失的多巴胺能神經元的作用，但是左旋多巴只有很少一部分可以透過血-腦屏障發揮治療作用，而且對胃腸道、心血管等還會產生明顯的副作用。MSC是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經元分化。有研究表明MSC可以替代丟失的多巴胺能神經元。

2、免疫調節作用

MSC具有調節免疫反應的優點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發揮免疫調節功能。研究發現MSC可以抑制小膠質細胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應激，這種抗炎效應能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經元。

3、神經保護和抗凋亡作用

MSC可以分泌神經生長因子（NGF）、重組人神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、血管內皮生長因子（VEGF）等多種生物活性因子。這些神經營養因子、細胞因子可以促進神經細胞生長并且對治療帕金森病等中樞神經系統疾病發揮重要作用。

總之，MSC可分泌多種細胞因子保護多巴胺能神經元，抑制細胞凋亡，從而延緩或改善臨床癥狀。

4、促神經發生和血管生成作用

研究發現MSC可以通過釋放旁分泌因子激活內源性修復機制如神經發生、血管生成，同時減少多巴胺能神經元的損失。

5、改善細胞代謝作用

LI等研究發現MSC可以減輕氧化應激引起的線粒體功能障礙。MSC能為受損的神經元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

四、總結展望

MSC能夠找回老人們腦部“丟失”的多巴胺，主要是由于它的替代，調節、抗細胞凋亡、及改善細胞代謝的作用。

對于MSC，當以安全性高、增殖和分化能力強以及易于取材與培養等為基準，選取最適合移植的種子細胞。目前，對帕金森病動物模型的研究已相對成熟，但臨床應用仍處于起步階段。隨著研究的不斷深入，期待MSC為更多的帕金森患者找回“丟失”的多巴胺，讓他們擁有快樂健康的生活。